Introduction
La délamination du verre reste l’un des défauts de qualité les plus complexes sur le plan technique et les plus graves dans le domaine de l’emballage pharmaceutique. Pour les médicaments injectables, l’interaction entre la surface du récipient en verre et la formulation médicamenteuse peut entraîner la formation de fragments de verre microscopiques, appelés “ lamelles de verre ”, qui se détachent de la surface interne et contaminent la solution médicamenteuse. Ces particules constituent un risque direct pour la sécurité des patients, et les autorités réglementaires examinent de plus en plus attentivement ces défauts dans le cadre des demandes d'autorisation de mise sur le marché et de la surveillance post-commercialisation.
Cet article examine les causes profondes de la délamination du verre, le cadre réglementaire qui s'y rapporte, ainsi que les stratégies concrètes que les fabricants de produits pharmaceutiques et les fournisseurs d'emballages peuvent mettre en œuvre pour atténuer les risques.
Qu'est-ce que le délaminage du verre ?
La délamination est un phénomène qui se produit au niveau de la surface. Contrairement à la fracture ou à la cassure du verre, qui résulte d’une contrainte mécanique, la délamination implique une attaque chimique de la surface du verre par la formulation du médicament. La surface interne du récipient en verre subit une réaction d’hydrolyse, entraînant la lixiviation d’alcalis et d’autres oxydes vitrifiants issus du réseau de silice. Au fil du temps, une couche hydratée, riche en silice, se forme à la surface. Dans certaines conditions, cette couche peut se séparer de la masse de verre et s'écailler dans le médicament.
Les particules ainsi formées sont généralement de fines lamelles en forme de plaques, souvent trop petites pour être détectées à l'œil nu. C'est ce qui rend la délamination particulièrement insidieuse : un récipient qui semble visuellement conforme peut néanmoins libérer des particules de verre dans son contenu tout au long de la durée de conservation du produit.
Causes profondes et facteurs contributifs
La délamination n'est pas due à un seul facteur, mais à la convergence de plusieurs facteurs. La composition de la formulation du médicament en est un facteur déterminant. On sait que les formulations à pH élevé, celles contenant des tampons citrates ou phosphates, ainsi que les produits à forte force ionique accélèrent l'attaque de la surface du verre. Les médicaments contenant du sodium et les formulations soumises à une stérilisation finale à des températures élevées présentent également un risque accru.
Le verre lui-même joue un rôle essentiel. Les tubes de verre fabriqués dans des conditions de fusion ou d’étirage inappropriées peuvent présenter une composition de surface hétérogène, avec des zones à teneur élevée en alcalis. Le “ polissage au feu ” ou traitement à la flamme auquel les récipients sont soumis lors de leur transformation peut également altérer la composition chimique de la surface s’il n’est pas contrôlé avec précision. La résistance à l'hydrolyse de la surface intérieure, propriété mesurée par l'essai USP , constitue un indicateur principal de la capacité d'un récipient en verre à résister à cette attaque chimique. .
Les conditions de traitement lors du remplissage jouent également un rôle. L'exposition à des tunnels de dépyrogénisation à haute température, les cycles répétés d'autoclavage et le stockage à long terme à des températures élevées peuvent tous accélérer le passage de l'hydratation superficielle à la délamination.
Attentes réglementaires
La FDA s’intéresse de près au délaminage du verre depuis le début des années 2010, lorsque plusieurs rappels de produits et des lacunes dans les dossiers d’autorisation de mise sur le marché de médicaments ont mis en évidence ce problème. En réponse, l’USP a élaboré la norme “ Évaluation de la durabilité de la surface interne des récipients en verre ”, qui fournit un cadre pour évaluer le risque de délamination. Ce chapitre est étroitement lié à la norme USP et met l’accent sur le dépistage prédictif avant qu’un produit n’entre en production clinique ou commerciale. .
Les révisions apportées en 2023 à la norme USP ont fait évoluer la classification de cette norme, qui est passée d’une classification fondée sur la composition à une classification fondée sur les performances. Le verre borosilicaté de type I n’est plus défini uniquement par sa composition chimique, mais par ses performances avérées en matière de résistance à l’hydrolyse. Ce changement a été motivé en partie par les recommandations de la FDA visant à autoriser de nouvelles compositions de verre offrant des performances équivalentes à celles du borosilicaté traditionnel.
Pour les fabricants souhaitant obtenir une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis ou dans l’Union européenne, la démonstration de la maîtrise du risque de délamination fait désormais partie intégrante de la qualification du système de fermeture et de conditionnement. Les études sur les substances extractibles et lixiviables (E&L), réalisées conformément aux normes USP et , sont fréquemment exigées par les autorités réglementaires pour étayer l’évaluation de la sécurité des récipients en verre en contact avec des médicaments. .
Stratégies d'atténuation
Évaluation de la formulation et de la compatibilité des récipients. La meilleure approche consiste à évaluer la compatibilité avant de valider définitivement les spécifications d'un récipient. Des études de stabilité accélérées, consistant à exposer le produit pharmaceutique au récipient en verre prévu à des températures élevées, peuvent révéler les premiers signes d'altération de la surface. Si une incompatibilité est détectée, il peut s'avérer nécessaire de recourir à d'autres types de verre, tels que le verre à haute teneur en borosilicate, caractérisé par une teneur plus élevée en B₂O₃.
Qualification des fournisseurs et contrôle des matières premières. Tous les verres borosilicatés de type I ne se valent pas. Les variations de la teneur en bore, de la teneur en aluminium et des procédés de fusion peuvent entraîner des différences mesurables en termes de résistance au délaminage. L’OCTRD souligne que le “ faux verre borosilicaté ”, dont la teneur en B₂O₃ est insuffisante, peut entraîner des taux de lixiviation élevés et la dégradation des médicaments. Les fabricants de produits pharmaceutiques devraient exiger de leurs fournisseurs qu’ils fournissent des données de résistance à l’hydrolyse spécifiques à chaque lot et, dans la mesure du possible, réaliser des audits qualité périodiques sur site.
Traitement de surface et conception des conteneurs. L'état de la surface intérieure du récipient en verre influe directement sur sa résistance au délaminage. Les fournisseurs peuvent recourir à un polissage au feu contrôlé ou à des traitements chimiques de surface afin d'obtenir une surface intérieure plus homogène et résistante à l'hydrolyse. La géométrie du récipient joue également un rôle important : les zones soumises à de fortes contraintes ou présentant des variations brusques d'épaisseur de paroi peuvent créer des zones localisées de réactivité chimique accrue.
Optimisation des processus. Les conditions du tunnel de dépyrogénisation doivent être validées afin d'éviter toute exposition excessive à la chaleur susceptible de dégrader la surface du verre. De même, le nombre et la durée des cycles d'autoclavage doivent être réduits au minimum, dans la mesure où cela est compatible avec la garantie de stérilité.
Conclusion
La délamination du verre est un phénomène complexe, lié à de multiples facteurs, qui nécessite une approche systématique de la gestion des risques. Pour les fabricants de produits pharmaceutiques, le point essentiel à retenir est que la compatibilité entre la formulation du médicament et le récipient en verre doit être vérifiée par des essais, et non pas supposée sur la seule base de la classification des matériaux. Pour les fournisseurs d’emballages, l’avantage concurrentiel réside dans la maîtrise des variables qui influencent la durabilité de la surface — composition du verre, procédés de fusion et d’étirage, et traitement de surface — ainsi que dans la fourniture de données de performance transparentes et spécifiques à chaque lot afin d’étayer les dossiers réglementaires.
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